Íntegramente localizada en Cáceres, se extiende por una superficie de unas 115.000 hectáreas agrupando 14 municipios. Fue declarada en 2003 y está gestionada por la Comunidad Autónoma de Extremadura. Se promovió por ser demostrativa del paisaje mediterráneo, de la armonía entre vegetación, valores naturales y la progresiva y equilibrada intervención del hombre en sus dehesas.

Incluye en su interior el Parque Nacional de Monfragüe, el LIC Monfragüe y la ZEPA Monfragüe y las dehesas del entorno. El principal valor natural de Monfragüe lo constituye la riqueza ornitológica, con algunas de las mayores colonias de buitre negro, cigüeña negra, búho real o águila imperial ibérica de Europa, e incluso del mundo.

La flora también ocupa un lugar destacado, con un número cercano a 1.300 taxones diferentes. Su localización, en una zona de transición entre el sur y el norte, favorece la existencia de endemismos y de formaciones minoritarias tales como tamujares, almezales, etc,

Los municipios incluidos dentro de la Reserva también albergan un gran patrimonio artístico con iglesias de estilo gótico-renacentista con cuatro de ellas declaradas Bienes de Interés Cultural. Además, son remarcables tres puentes de interés histórico, puente del Cardenal (1450) y puente de Albalat (s.XVI) ambos sobre el río Tajo y el puente sobre el río Almonte (s.XV y XVI) en Jaraicejo.

Como actividades de conservación destaca la eliminación de 1.255 hectáreas de eucaliptales y la recuperación de la vegetación autóctona que había en ellos antes de su plantación hace cuatro décadas.